Genetyka Zespół Aicardiego-Goutièresa jest rzadką chorobą i choć nieznane są szczegółowe wyliczenia, to ekstrapolacja badań francuskich daje wartość 1–1,5 przypadków na 100 000 żywych urodzeń. Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Pojawiły się jednak sugestie, że mała część przypadków jest dziedziczona autosomalnie dominująco. W małym odsetku stwierdza się również rozwój AGS w wyniku mutacji de novo. Za chorobą odpowiadają mutacje w kilku genach, w czterech przypadkach (odpowiadających za ok. 83% przypadków choroby) gen został już odkryty. Z tego powodu wyróżnia się 4 genetyczne odmiany AGS: typ 1, mutacja w genie TREX1, OMIM#225750 (5 znanych typów mutacji w AGS); gen znajduje się na chromosomie 3 (3p21.3-p21.2) i koduje 3'-egzonukleazę 1; podtypem allelicznym jest tu encefalopatia Kri, gdzie występuje mutacja c.490C>T w genie TREX1 typ 2, mutacja w genie RNASEH2B, OMIM#610181 (2 znane typy mutacji w AGS); gen znajduje się na chromosomie 13 (13q14.1) i odpowiada za kodowanie podjednostki B rybonukleazy H2 typ 3, mutacja w genie RNASEH2C, OMIM#610329 (2 znane typy mutacji w AGS); gen znajduje się na chromosomie 11 (11q13.2) i odpowiada za kodowanie podjednostki C rybonukleazy H2 typ 4, mutacja w genie RNASEH2A, OMIM#610333 (jeden znany typ mutacji w AGS);