Ktezyfon wraz z Seleucją był kilkakrotnie oblegany i zdobywany przez wojska rzymskie podczas wojen partyjsko-rzymskich: w 116 przez cesarza Trajana, w 165 przez cesarza Lucjusza Werusa i w 198 przez cesarza Septymiusza Sewera. Największych zniszczeń Rzymianie dokonali w 165 – zrabowali wtedy ogromne ilości złota i srebra.
Okres sasanidzki Po zwycięskiej rebelii przeciw Partom, w 224, perski władca Ardaszir I z dynastii Sasanidów ustanowił w 226 Ktezyfon stolicą swojego imperium i osiedlił w mieście nowych mieszkańców, Seleucję natomiast przebudował i nazwał Veh-Ardaszir („dobre miasto Ardaszira”). Ktezyfon był strategicznym celem Rzymian w wojnach rzymsko-sasanidzkich – usiłowali go zdobyć w 238 (cesarz Gordian III) i w 363 (cesarz Julian Apostata), lecz udało się to tylko cesarzowi Karusowi w 283.
Po zdobyciu Antiochii Syryjskiej w 540 Chosroes I przesiedlił część jej mieszkańców w okolice Ktezyfonu i Seleucji, zakładając nowe miasto zwane Antiochią Chosroesa.
Po zdobyciu Jerozolimy przez Persów w 613 do Ktezyfonu wywieziono wiele z najważniejszych relikwii chrześcijańskich.