14 marca 1644 został mianowany arcybiskupem tytularnym Tarsu (przyjął sakrę biskupią 29 marca 1644 w Rzymie z rąk kardynała Antonio Barberiniego) i w lipcu t.r. udał się z misją nuncjusza do Hiszpanii. Pozostawał na tej placówce do stycznia 1653, po odwołaniu ostatnie lata pontyfikatu Innocentego X spędził na uboczu. W okresie sediswakancji po śmierci Innocentego Kolegium Kardynalskie powierzyło Rospigliosiemu w styczniu 1655 funkcję gubernatora Rzymu.
Papież Aleksander VII powierzył mu funkcję sekretarza stanu (kwiecień 1655), a 9 kwietnia 1657 wyniósł do godności kardynalskiej (Rospigliosi został prezbiterem San Sisto). Jako szef dyplomacji papieskiej kardynał Rospigliosi dbał o dobre stosunki z dworem francuskim, mimo negatywnego stosunku Francuzów do papieża Aleksandra. Był członkiem następujących kongregacji kurialnych: Kongregacji Indeksu, Kongregacji Rzymskiej i Powszechnej Inkwizycji, Kongregacji Rozkrzewiania Wiary, Kongregacji ds. Rezydencji Biskupów, Kongregacji ds. Wizytacji Apostolskich, Kongregacji ds. Wód i Doliny Chiana, Kongregacji ds. Legacji Awiniońskiej, Kongregacji ds. Obrzędów, Kongregacji Konsystorialnej, Kongregacji ds. Stanu Zakonnego, Kongregacji ds.