W 2007, kiedy jej mąż ogłosił chęć kandydowania na prezydenta, przeszła na pół etatu pracy w szpitalu, by pomóc w kampanii wyborczej i uczestniczyć w spotkaniach z potencjalnymi wyborcami. Szefową jej sztabu wyborczego została Melissa Winter, a za komunikację i współpracę z mediami odpowiadała Katie McCormick Lelyvd. W trakcie kampanii wymogła na mężu rzucenie nałogu palenia papierosów. Na kilka miesięcy przed wyborami, wskutek obaw o bezpieczeństwo Obamy jako żony kandydata do prezydentury mającego realną szansę na zwycięstwo, amerykański rząd przydzielił jej ochronę Secret Service. Latem 2008 współprowadziła jedno z wydań talk-show The View.
Po zwycięskich wyborach wraz z rodziną wprowadziła się do Białego Domu. Szefową jej biura we Wschodnim Skrzydle została , która regularnie spotykała się z szefem kancelarii prezydenta, Rahmem Emanuelem. Jesienią 2009 agitowała na rzecz Chicago jako kandydata do organizacji igrzysk olimpijskich w 2016 – w tym celu wraz z mężem pojechała na obrady Komitetu Olimpijskiego do Kopenhagi, jednak kandydatura odpadła w pierwszym głosowaniu. Jak większość poprzednich pierwszych dam, zaangażowała się w działalność społeczną, m.in. propagowała powszechny dostęp do opieki zdrowotnej. Organizowała także wiele tradycyjnych przyjęć i kolacji, m.in. Bal Gubernatorów oraz Toczenie Jajeczka Wielkanocnego.