Kierował się dewizą: „Aut Caesar, aut nihil” (Albo Cezar, albo nic).

Niepowodzenia po śmierci ojca Małżeństwo, potomstwo i siła Cezara w wielkiej mierze zależały od wpływów ojca. Gdy ten zmarł 18 sierpnia 1503 r., Cezar starał się doprowadzić do wyboru następcy, który byłby przynajmniej neutralny wobec jego starań o stworzenie własnego państwa w środkowych Włoszech. Wybór padł na kardynała Piccolominiego, który dzięki jego poparciu został wybrany papieżem (22 września), jednak zmarł już 18 października. Cezar zmuszony był poprzeć kardynała Giuliana della Rovere, który obiecał, że pozwoli mu zachować wszystkie jego tytuły i dobra, jednak już jako papież Juliusz II okazał się jego najzacieklejszym wrogiem. Nowy papież kazał aresztować Borgię – 25 października 1503 roku Cezar, pozostający wówczas z dala od Rzymu, został zatrzymany, a później umieszczony w więzieniu w Medinie w Hiszpanii, skąd uciekł pod koniec 1506 r. Znalazł schronienie na dworze swojego szwagra Jana III, króla Nawarry.