Wysłany przez Aleksandra VI z misją podporządkowania miast Romanii w centralnej Italii, przeprowadził w okresie od listopada 1499 do maja 1501 dwie kampanie, w trakcie których podbił Imolę, Forli, Pesaro, Rimini i Faenzę. Po wygnaniu Pandolfo IV Malatesty w latach 1501-1503 tytułował się księciem Romanii. W lecie 1501 r. wojska Borgii opanowały Piombino i Sienę. Planował zajęcie Florencji, jednak na przeszkodzie stanęła interwencja Ludwika XII, który obawiał się wzrostu potęgi Cezara w środkowej Italii i nakazał mu wycofanie wojsk. Wówczas Cezar wszedł w sojusz z Ercole d’Este i dzięki temu sojuszowi w roku 1502 zdobył księstwa Urbino i Camerino, a jego kondotier w tym samym czasie podbił Arezzo należące do księstwa Florencji. W 1503 roku utracił wszystkie wcześniej zdobyte posiadłości.
W latach 1501–1502 Leonardo da Vinci pracował dla Cezara jako architekt i inżynier wojskowy, obmyślając nowe machiny wojenne.
Jako polityk Cezar Borgia nie cofał się przed łamaniem podpisanych traktatów, gwałtem i zbrodnią, jeśli miało to prowadzić do zamierzonego celu. Z jego inspiracji zginęło wielu członków rywalizującej z nim rodziny Orsini. Wzorował się tu na wielkich postaciach starożytności, którzy podobnie osiągali swe cele.