Od 1992 pracował jako doradca prezesa Rady Ministrów ds. polityki zagranicznej. W latach 1994–2000 był pierwszym sekretarzem i radcą ds. polityczno-wojskowych w Ambasadzie RP w Waszyngtonie. Od 2000 pełnił funkcję dyrektora Departamentu Polityki Eksportowej, a od 2001 wicedyrektora w Departamencie Polityki Bezpieczeństwa Ministerstwa Spraw Zagranicznych. Od 2002 do 2003 był ambasadorem tytularnym i przewodniczącym Reżimu Kontrolnego Technologii Rakietowych (MTCR) w Paryżu. W latach 2004–2005 pełnił funkcję radcy ministra w Stałym Przedstawicielstwie RP przy ONZ w Nowym Jorku.
Od 2006 pracował w Kancelarii Prezydenta RP na stanowisku dyrektora Biura Spraw Zagranicznych. 9 października 2008 został powołany na stanowisko podsekretarza stanu ds. międzynarodowych. W 2009 Instytut Pamięci Narodowej poinformował, że został on zarejestrowany przez funkcjonariuszy Służby Bezpieczeństwa w 1987 jako tajny współpracownik. Mariusz Handzlik zaprzeczył współpracy z SB, a potwierdził jedynie fakt podpisania dokumentu, w którym zobowiązał się do spotkania z oficerem SB. W tym samym roku w wyniku tzw. autolustracji Sąd Okręgowy w Warszawie uznał go za pokrzywdzonego przez SB, a nie za tajnego współpracownika tej służby.