W okresie od 28 do 30 grudnia 1918 roku Zamość był miejscem tzw. "powstania zamojskiego" wywołanego przez miejscowych działaczy SDKPiL oraz kaprala Piotra Grabczaka. Na czele części zbuntowanego pułku stacjonującego w mieście organizatorzy buntu zajęli miasto, rozbroili żandarmerię i przejęli broń z magazynówAndrzej Friszke, „Państwo czy rewolucja. Polsce komuniści a odbudowanie państwa polskiego 1892 – 1920“, Wydawnictwo Krytyki Politycznej, 2020, , str. 290. Żądających uwłaszczenia chłopów poparła miejscowa PPS oraz żydowski BUND. Wrzenie rewolucyjne zostało krwawo stłumione przez przybyłe z Lublina oddziały wojskowe pod dowództwem majora Lisa-Kuli.
W trzydniowej bitwie w sierpniu 1920 r. wojska polskie i ukraińskie powstrzymały wszystkie ataki bolszewików.
Dwudziestolecie międzywojenne to okres rozwoju miasta, poszerzano jego granice, powstawało wiele nowych instytucji i ośrodków, szczególnie związanych z życiem kulturalnym i oświatowym. W Zamościu stacjonował 9 Pułk Piechoty Legionów, z którego utworzeniem związana była wizyta w 1922 r. marszałka Józefa Piłsudskiego. Dowódcą 9 Pułku Piechoty Legionów od 1937 r.