Dokładne pokrewieństwo wewnątrz Varanoidea pozostaje niejasne, jednak większość naukowców zgadza się, że takson ten składa się z dwóch głównych grup: Monstersauria, której jedynymi współczesnymi przedstawicielami są helodermy, oraz kladu obejmującego rodzaje Varanus i Lanthanotus (przez niektórych naukowców zaliczane do rodziny Varanidae, a przez innych do odrębnych Varanidae i Lanthanotidae). Analizy filogenetyczne wykorzystujące cechy molekularne sugerują jednak, że Helodermatidae są bliżej spokrewnione z padalcowatymi i Shinisauridae, niż z waranami. Niektórzy naukowcy w ogóle wyłączali Monstersauria z Varanoidea.
Heloderma meksykańska obejmuje cztery podgatunki różniące się budową czaszki, łusek i ubarwieniem: typowy H. h. horridum, H. h. alvarezi i H. h. exasperatum, opisane przez Bogerta i Martína del Campo w 1956, oraz H. h. charlesbogerti, nazwany w 1988 roku przez Campbella i Vanniniego. Analizy DNA mitochondrialnego potwierdziły odrębność tych podgatunków, sugerując, że należą one do dwóch linii ewolucyjnych – H. h. alvarezi–H. h. charlesbogerti i H. h. exasperatum–H. h. horridum. Różnice w sekwencjach genomu mitochondrialnego pomiędzy nimi wynosiły od 1% pomiędzy H. h. alvarezi a H. h. charlesbogerti do 9,8% pomiędzy H. h. exasperatum a H. h. charlesbogerti.