Taksonomia i ewolucja Heloderma meksykańska została opisana w 1829 roku przez Arenda Wiegmanna pod nazwą binominalną Trachyderma horridum. Dokładne miejsce zebrania okazu typowego jest niepewne, wiadomo jednak, że znajduje się w meksykańskim stanie Morelos, w okolicach miasta Huajintlán. Wiegmann spostrzegł, że nazwa Trachyderma jest już zajęta, i jeszcze w tym samym roku przeniósł T. horridum do nowo nazwanego rodzaju Heloderma. Nazwa ta pochodzi od greckich słów helos („ćwiekowana”) oraz derma („skóra”) i odnosi się do osadzonych w skórze osteoderm. Nazwa gatunkowa horridum oznacza „straszliwy”.
Pokrewieństwo podgatunków helodermy meksykańskiej, z zaznaczonym przewidywanym czasem rozejścia się linii ewolucyjnych (w mln lat); według Douglasa i in.
Helodermy należą do nielicznej obecnie rodziny jadowitych jaszczurek Helodermatidae, która jeszcze w trzeciorzędzie była szeroko rozprzestrzeniona w Ameryce Północnej i co najmniej do późnego eocenu miała swoich przedstawicieli w Europie. Helodermowate są powszechnie zaliczane do grupy Varanoidea, obejmującej również m.in. rodzinę waranowatych.