Ekspedycja posuwała się nie bez przeszkód. Latem kilku uczestników włamało się do składu whisky, a jeden zdezerterował. Przeprowadzony w trybie wojskowym sąd skazał winnych na karę chłosty. Także w tym okresie miała miejsce jedyna ofiara śmiertelna ekspedycji, gdy sierżant Charles Floyd umarł najprawdopodobniej na skutek ataku wyrostka robaczkowego. Pamiętniki ekspedycji wspominają także, że 26 sierpnia Joseph Field zabił pierwszego bizona.
thumb|Mapa ekspedycji Lewisa i Clarka Na początku listopada ekspedycja dotarła do wioski indiańskiego plemienia Mandanów znajdującej się na terenie obecnego stanu Dakota Północna, gdzie zdecydowano rozbić obóz na zimę, znany jako Fort Mandan. W czasie pobytu wśród Indian okazało się, że Lewis i Clark będą od nich w dużym stopniu zależni. Mandanowie na szczęście okazali się całkowicie przyjaźni i obdarowali ich żywnością, chronili przed napadami oraz udzielili im bardzo cennych informacji. Największą pomocą był jednak francuski Kanadyjczyk Toussaint Charbonneau, którego podróżnicy zatrudnili jako tłumacza, oraz jego żona z plemienia Szoszonów o imieniu Sacajawea, która była nieocenionym przewodnikiem. Dzięki niej udawało się także utrzymać przyjazne stosunki z napotykanymi plemionami.