Przebieg wyprawy Po kilku miesiącach studiowania astronomii i kartografii 31 sierpnia 1803 roku Lewis wraz z 11 towarzyszami wyruszyli z Pittsburgha w dół rzeki Ohio. Po drodze 15 października w Clarksville w Indianie dołączył do niego Clark. Wyprawa pozostała w Clarksville około dwóch tygodni, a następnie wyruszyła dalej docierając 12 grudnia do Camp Wood River w Illinois, gdzie u zbiegu rzek Missouri i Missisipi założyli obóz. W nim pozostali na zimę. W tym okresie rekrutowali i szkolili dodatkowych uczestników ekspedycjiA Timeline of the Lewis and Clark Expedition Lewis and Clark Trail Heritage Foundation, Inc. .. Tego pierwszego etapu wyprawy z Pittsburgha do Camp Wood w 1803 roku zazwyczaj nie zalicza się do oficjalnej ekspedycji Lewisa i Clarka.
Wiosną, 10 marca 1804 roku obaj odkrywcy uczestniczyli w oficjalnych uroczystościach przekazania Luizjany Stanom Zjednoczonym przez Francję, które miały miejsce w Saint Louis. Oficjalnie ekspedycja rozpoczęła się 14 maja 1804 roku, gdy Clark z główną grupą ludzi wyruszył z Camp Wood. Lewis dołączył do nich z Saint Louis sześć dni później. Ekspedycja dotarła do terenów obecnego stanu Kansas 26 czerwca, 11 lipca wkroczyła na teren obecnego stanu Nebraska, a 18 lipca dotarła do współczesnych granic Iowa.