Dnia 13 lipca wygrał swój pierwszy turniej rangi ATP World Tour, w Stuttgarcie po finale zakończonym wynikiem 6:4, 7:5 z Richardem Gasquetem. Tydzień później zatriumfował w Kitzbühel nie tracąc seta, a w finale był lepszy od Jürgena Melzera. Trzeci kolejny tytuł wywalczył w Los Angeles, w finale pokonując najwyżej rozstawionego w imprezie Andy’ego Roddicka. Czwarte mistrzostwo z rzędu zdobył Waszyngtonie zwyciężając w finale z Viktorem Troickim i stając się pierwszym tenisistą w historii, który cztery pierwsze tytuły wygrał w czterech kolejnych startach.
Na US Open Del Potro osiągnął pierwszy w karierze ćwierćfinał wielkoszlemowy oraz przedłużył swoją serię do 23 meczów bez porażki, którą zakończył Andy Murray.
We wrześniu wziął udział w półfinale Pucharu Davisa przeciwko Rosji. Wygrał oba swoje mecze singlowe najpierw pokonując Nikołaja Dawydienkę 6:1, 6:4, 6:2, a w piątym i zarazem decydującym o awansie do finału meczu Igora Andriejewa 6:4, 6:2, 6:1.
Na początku października Argentyńczyk został finalistą zawodów w Tokio, eliminując m.in. w ćwierćfinale Davida Ferrera (nr 5. ATP). O tytuł zmierzył się z Tomášem Berdychem ulegając Czechowi w dwóch setach.