W 2004 roku Del Potro wygrał swój pierwszy profesjonalny mecz w karierze w turnieju ITF w Buenos Aires w maju, gdzie pokonał rodaka Matiasa Niemiza. W tym samym roku dotarł ćwierćfinału turnieju ITF w brazylijskim Campinas. Prócz tego Del Potro osiągnął finały juniorskich imprez Argentina Cup i Campionati Internazionali D’Italia Junior.
Del Potro rozpoczął występy w 2005 roku od turnieju ITF juniorów Copa del Café (Puchar Kawy) w Kostaryce, w którym awansował do finału. Przegrał w nim z Robinem Haase. W cyklu juniorów startował do czerwca, ostatnie zawody rozgrywając podczas French Open, gdzie osiągnął ćwierćfinał. W styczniu został sklasyfikowany jako nr 3. rankingu ITF juniorów.
W roku 2005 otrzymał status profesjonalnego tenisisty łącząc w pierwszej części sezonu zawodowe starty z rozgrywkami juniorskimi. W kwietniu wygrał pierwszy turniej w gronie zawodowców, imprezę ITF w Santiago po pokonaniu Jorge Aguilara. Drugi tytuł w zawodach tej serii wywalczył ponownie w Santiago, tym razem eliminując w finale Thiaga Alvesa. Na początku maja Del Potro zwyciężył w Buenos Aires.