W marcu zagrał najpierw w Indian Wells osiągając ćwierćfinał, w którym przegrał z liderem rankingu ATP Rafaelem Nadalem. Tenisiści zmierzyli się ze sobą w następnym turnieju, w ćwierćfinale w Miami i tym razem zwycięzcą został Del Potro, który odrobił stratę podwójnego przełamania w ostatnim secie ostatecznie triumfując 6:4, 3:6, 7:6(3). Było to pierwsze zwycięstwo Del Potra nad Nadalem przy wcześniej doznanych 4 porażkach. Pomimo półfinałowej porażki z Andym Murrayem Argentyńczyk zdobył wystarczającą ilość punktów, by po raz pierwszy w karierze znaleźć się w czołowej piątce rankingu.
Starty na kortach ziemnych rozpoczął od turnieju w Monte Carlo, gdzie odpadł w 2 rundzie po przegranej z Ivanem Ljubičiciem. W Rzymie poniósł porażkę w ćwierćfinale z Novakiem Đokoviciem, a w Madrycie w półfinale z Rogerem Federerem. We French Open tenisista argentyński doszedł do pierwszego w karierze wielkoszlemowego półfinału, po drodze tracąc jednego seta w 4 rundzie z Jo-Wilfriedem Tsongą. Del Potro został potem wyeliminowany przez Rogera Federera w pojedynku trwającym 3 godz.