Atlético Madryt 18 sierpnia 2011 roku przeszedł do Atlético Madryt za 40 milionów euro. 9 maja 2012 wygrał z Atlético Ligę Europejską w sezonie 2011/2012. W finale z Athletikiem Bilbao w Bukareszcie zdobył dwie bramki; stał się zarazem pierwszym graczem w historii, który wygrał to trofeum dwa razy z rzędu, zostając jednocześnie drugi raz z rzędu królem strzelców rozgrywek. 31 sierpnia 2012 wygrał dla Atlético Superpuchar Europy, pokonując zwycięzcę Ligi Mistrzów Chelsea F.C.. W meczu, który odbył się w Monako, zdobył klasycznego hat-tricka strzelając trzy bramki w pierwszej połowie spotkania. Obrońcy trofeum odpadli z Ligi Europy 2012/2013 już w 1/16 finału z Rubinem Kazań, po porażce 0:2 u siebie, Falcao strzelił jedyną bramkę w wyjazdowym meczu rewanżowym. Dzięki skuteczności Kolumbijczyka w La Lidze Atlético od 3. do 26. kolejki zajmowało drugą pozycję w tabeli, utraconą po słabszej serii w 2013 na rzecz Realu Madryt, klub skończył sezon na 3. miejscu, najwyższej pozycji od wywalczenia mistrzostwa w 1996. Falcao strzelił po jednym golu w ćwierćfinale i półfinale Pucharu Króla z Realem Betis i Sewillą. W finale Copa del Rey 17 maja 2013 na Estadio Santiago Bernabéu Atlético wygrało po dogrywce 2:1 spotkanie derbowe z Realem i zdobyło 10. Puchar Króla, Falcao asystował przy wyrównującym golu Diego Costy w 35.