W czasie wojny trzynastoletniej z Zakonem Krzyżackim (1454–1466) Krajna i jej okolice nie uchroniły się od zniszczeń, jakie powodowały wojska krzyżackie. Dokument wydany 6 czerwca 1457 r. przez króla Kazimierza IV Jagiellończyka świadczy o znacznej randze miasta z tego okresu wojny z Krzyżakami. W dokumencie tym król poleca wystawić przez Kamień Krajeński trzech pieszych dla obrony Malborka (dla przykładu: Sępólno Krajeńskie było w stanie wystawić tylko 1 pieszego). Od tego czasu (1457 rok) Kamień Krajeński wzbogacił się o własną artylerię, co wzmocniło jego obronność. Odzyskanie przez Polskę w 1466 r. Pomorza diametralnie odmieniło sytuację i rangę miasta. Z nadgranicznej twierdzy, o dużym znaczeniu strategicznym, Kamień Krajeński stał się prowincjonalnym ośrodkiem handlowo-usługowym dla najbliższej okolicy. W 1512 r. arcybiskup Jan Łaski ustanowił przy kościele urząd archidiakona. Pod koniec XVI w. przez miasto przelała się fala reformacji, niemniej luteranizm aż do rozbiorów nie zyskał w mieście silnej pozycji. W 1597 r. arcybiskup Stanisław Karnkowski wydał nowy przywilej dla miasta. Potwierdził w nim stare prawa, wyznaczył nowe czynsze, wydał pozwolenie na warzenie piwa gdańskiego każdemu obywatelowi miasta, zobowiązał także burmistrza do urządzenia sklepów oraz gościnnego domu dla przybyszów.