W drugiej turze wyborów prezydenckich 28 grudnia 2008, przegrał jednakże z Atta-Milsem różnicą nieco ponad 40 tysięcy głosów, uzyskując 49,77% głosów poparcia.
W sierpniu 2010 został ponownie wybrany kandydatem NPP w wyborach prezydenckich w 2012, zdobywając 79% głosów wszystkich delegatów partyjnych. W wyborach zorganizowanych 7 i 8 grudnia 2012 jego głównym rywalem był John Dramani Mahama, który objął urząd prezydenta po zmarłym Johnie Atta-Millsie. W wyborach tych Akufo-Addo zdobył 47,7% głosów, przegrywając z Dramani Mahamą, który uzyskał 50,7% głosów. Nowa Partia Patriotyczna oprotestowała wyniki i odwołała się od nich do Sądu Najwyższego, powołując się na przypadki nieprawidłowości, w tym oddawanie głosów przez niezarejestrowanych wyborców. Sąd Najwyższy odrzucił jednak skargę, również międzynarodowi obserwatorzy uznali wybory za wolne i sprawiedliwe.
W 2014 po raz trzeci został wybrany kandydatem NPP w wyborach prezydenckich w 2016. W czasie kampanii wyborczej obiecywał industrializację kraju m.in. poprzez budowę fabryki w każdym z 216 dystryktów Ghany oraz budowę tamy w każdej wiosce na północy kraju. Ponadto zapowiadał wprowadzenie powszechnej bezpłatnej edukacji na poziomie wyższym.