W 2003 był przewodniczącym Rady Bezpieczeństwa i Mediacji ECOWAS.
Za jego kadencji w 2004 Ghana została wybrana jako jeden z 15 pierwszych członków Rady Pokoju i Bezpieczeństwa Unii Afrykańskiej, uzyskując reelekcję w 2006. W 2007 przewodniczyła całej Unii Afrykańskiej, a doroczny szczyt organizacji odbył się w Akrze. W latach 2006–2007 kraj był niestałym członkiem Rady Bezpieczeństwa ONZ. W tym okresie, Ghana była również członkiem Rady Praw Człowieka ONZ. Akufu-Addo jako minister spraw zagranicznych brał udział w pracach wszystkich tych gremiów.
W lipcu 2007 zrezygnował ze stanowiska ministra, by ubiegać się o nominację prezydencką swojej partii w wyborach w 2008, jako że prezydent Kufuor nie mógł zgodnie z konstytucją ponownie ubiegać się o reelekcję. 23 grudnia 2007, na kongresie Nowej Partii Patriotycznej, został wybrany jej oficjalnym kandydatem w wyborach prezydenckich, otrzymując 48% głosów poparcia.
W pierwszej turze wyborów prezydenckich 7 grudnia 2008 zajął pierwsze miejsce z wynikiem 49,13% głosów poparcia, nieznacznie wyprzedzając Johna Attę-Millsa z Narodowego Kongresu Demokratycznego (47,92% głosów).