W mieście powstała jedna z pierwszych gmin chrześcijańskich, do której Święty Paweł skierował dwa ze swoich listów. Miasto było miejscem urodzenia i początkowej działalności Cyryla i Metodego w IX wieku.

Po podziale imperium rzymskiego miasto stało się częścią Bizancjum. W VII wieku odparło oblężenie Słowian. W 904 zostało splądrowane przez Arabów, a w 1185 przez Normanów. W latach 1204–1224 było stolicą łacińskiego Królestwa Tesaloniki, podbite przez władcę Epiru w latach 1227–1242 było stolicą efemerycznego Cesarstwa Tesaloniki. Od 1246 ponownie we władaniu cesarzy bizantyjskich (wpierw cesarzy Nicei). W 1387 zdobyte przez Turków, odzyskane przez Bizancjum w 1405, w 1423 sprzedane Wenecji. W 1430 po krwawym oblężeniu ostatecznie zdobyte przez Turków, przez następnych pięć stuleci wchodziło w skład Imperium Osmańskiego. Przez prawie cały okres swej historii stanowiło metropolię znacznie przekraczającą swym przyciąganiem dzisiejsze granice państwowe. Na początku XX wieku miasto było głównym ośrodkiem działań Młodych Turków, w Salonikach urodził się Mustafa Kemal Atatürk.