W roku 1944 Dewey po raz pierwszy uzyskał prezydencką nominację. Jednakże przegrał w rywalizacji z Franklinem Delano Rooseveltem. Uzyskał jednak największy odsetek głosów spośród kandydatów republikańskich od czasów Herberta Hoovera w 1928. Co otwierało mu drogę do uzyskania ponownej nominacji za cztery lata. Dewey – choć popierał Nowy Ład – musiał w tamtych wyborach atakować Roosevelta. W ogóle plasował się na lewym skrzydle swej partii.
Wybory 1948
W 1948 roku Dewey bez trudu uzyskał nominację Partii Republikańskiej. Wydawało się, że bez trudu wygra wybory. Urzędujący prezydent Harry Truman był niepopularny, a na dodatek w Partii Demokratycznej nastąpił rozłam po tym, jak swoją kandydaturę wystawił Strom Thurmond, ówczesny gubernator Karoliny Południowej. W czasie kampanii wyborczej Dewey ignorował Trumana i unikał wszelkich kontrowersji.
Wbrew wszelkim przewidywaniom i badaniom opinii publicznej Truman pokonał pewnego zwycięzcę wyborów – Deweya. Truman zebrał 24 105 695 głosów wyborczych (co dawało mu 49,7 procent poparcia), a Dewey 21 969 170 (45,3%).