Podczas potopu szwedzkiego Podlasie zostało częściowo obrabowane w październiku 1656 roku przez Tatarów Subchana Gazi agi, którzy przeszli przez Czarną pod Brańskiem, Bielsk i Kamieniec. W maju i czerwcu 1657 roku dzielnica została spustoszona podczas najazdu węgierskiego Jerzego II Rakoczego i przez wojska szwedzkie. Spalone zostały m.in. Brańsk, Bielsk Podlaski, Mielnik i Drohiczyn. Oblegana była także twierdza w Tykocinie. mały|upright|Pomnik Stefana Czarnieckiego z XVIII w. na rynku w Tykocinie W styczniu 1660 roku Podlasie zostało spustoszone przez wojska moskiewskie, Iwana Chowańskiego, który 25 grudnia spalił Zabłudów (gdzie wymordowano mieszkańców w kościele), a 28 grudnia pod Krynkami rozbił pułk Jana Ogińskiego, po czym spustoszył dzielnicę po Węgrów, Białą Podlaską i Brześć. Spowodowało to kontrakcję hetmana, Stefana Czarnieckiego, który ściągnął wojska z leż zimowych w Wielkopolsce.
W 1705 r. na zamku w Tykocinie król August II Mocny ustanowił najstarsze polskie odznaczenie państwowe, Order Orła Białego. W 1748 r. w Białymstoku powstał pierwszy stały teatr w Polsce, Komedialnia.