Bezwzględnie nie można łączyć klonazepamu z innymi benzodiazepinami, barbituranami oraz silnymi opioidami, ponieważ występuje wówczas wysokie ryzyko śmiertelnego zahamowania ośrodkowego układu nerwowego. Leku tego nie można również stosować u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na benzodiazepiny.
Z uwagi na znaczny potencjał uzależniający, nawet krótkotrwałe przyjmowanie leku może doprowadzić do uzależnienia psychofizycznego oraz wystąpienia zespołu odstawiennego w przypadku nagłego odstawienia. Stan ten charakteryzuje się agitacją (niepokojem psychoruchowym), drgawkami lub stanami padaczkowymi (stanowiącymi bezpośrednie zagrożenie życia), urojeniami, halucynacjami, depersonalizacją, wzmożoną drażliwością, bezsennością oraz obniżeniem nastroju. Objawy mogą utrzymywać się niekiedy nawet do kilku miesięcy. W niektórych przypadkach przewlekły zespół odstawienny może powstać ze względu na fizykochemiczne uszkodzenia neuronów, które mogą być stałe lub powoli odwracające się.