Przyjaźń ta była jednak fałszywa zarówno z jednej, jak i z drugiej strony, ponieważ Manco Inca musiał zwozić do Cuzco coraz więcej złota, a za plecami Hiszpanów organizował zbrojne powstanie całego imperium. Hernando jednak na tyle zaufał Mance, iż pozwolił mu opuścić Cuzco na kilka dni wraz z całą swoją świtą. Ta spektakularna ucieczka Manca była największą porażką taktyczną Hernanda, gdyż już w kilka dni później w kwietniu 1536 roku wybuchło największe powstanie w ówczesnym Nowym Świecie, w którym zginął Juan Pizarro.
W rok później Diego de Almagro powrócił z nieudanej wyprawy do Chile, który nie brał udziału w rozdziale majątków i ziem. Poczuł się tym niedoceniony, wręcz oszukany, dlatego wszczął bunt przeciwko braciom Pizarro. Zażądał od Hernando przekazania Cuzco, a gdy ten się nie zgodził, szturmem przejął miasto, a Hernando i Gonzalou więził. Po czasie Gonzalo uciekł, a Hernando został wskutek negocjacji z Francisco uwolniony. Nie odpuścił jednak i pokonał Almagro w bitwie pod Las Sallinas w roku 1538, w dwa miesiące później skazał go na karę śmierci. Hernando przez cały okres podboju inkaskiego imperium trwał w konflikcie z Diego de Almagro z dość błahego powodu, mianowicie Hernando zwierzył się pewnego razu Almagrowi, iż jest zmartwiony, ponieważ nie może dać swym dwóm giermkom koni potrzebnych do wyprawy do Peru.