W 1425 r. Mühlheim am Main, jak i wiele okolicznych miejscowości zostaje sprzedanych przez ród Eppsteinów arcybiskupstwu Moguncji. Po sekularyzacji arcybiskupstwa, Mühlheim am Main staje się częścią Hesji. W 1819 r., po podziale Biebermarku, Mühlheim otrzymuje dzisiejszy Markwald. W 1873 r. zostaje otwarta linia kolejowa łącząca Frankfurt nad Menem z Hanau. Od 1939 r., podczas reformy administracyjnej przeprowadzonej przez nazistów, połączono gminę Mühlheim i wieś Dietesheim, Mühlheim uzyskało prawa miejskie i nową nazwę Mühlheim am Main. Podczas reformy administracyjnej w 1973 r. do Mühlheim am Main przyłączono miejscowość .
Gospodarka i infrastruktura Mühlheim am Main było do późnych lat siedemdziesiątych znaczącym ośrodkiem przemysłowym w powiecie Offenbach. Produkcja bazaltu w kamieniołomach w Dietesheim, przemysł chemiczny, przemysł skórzany, elektromaszynowy stanowiły ważny czynnik gospodarczy. Pod koniec lat siedemdziesiątych powstała w mieście szeroka gama przedsiębiorstw średniej wielkości, przemysłu ciężkiego oraz dużych fabryk w mieście już nie ma.