5 maja 2007 doszło do długo oczekiwanej walki Mayweathera Jr. z mistrzem olimpijskim z Barcelony i wielokrotnym zawodowym mistrzem świata w sześciu różnych kategoriach wagowych, Oscarem de la Hoyą. Pojedynek był bardzo wyrównany i zakończył się niejednogłośnym zwycięstwem Mayweathera Jra na punkty, choć tylko jeden sędzia ocenił ostatnią rundę na jego korzyść. Gdyby orzekł inaczej, walka zakończyłaby się remisem. W kolejnej walce, 8 grudnia 2007, zmierzył się z niepokonanym wcześniej Anglikiem, Rickym Hattonem, byłym mistrzem świata IBF i WBA w kategorii junior półśredniej i byłym mistrzem świata IBF w kategorii półśredniej. Mayweather Jr. wygrał pojedynek przez techniczny nokaut w dziesiątej rundzie. thumb|210px|Floyd Mayweather Jr. vs. Juan Manuel Márquez (19 września 2009) 6 czerwca 2008 poinformował o zakończeniu kariery bokserskiej.