W styczniu następnego roku, w walce eliminacyjnej WBC, łatwo pokonał Henry’ego Bruselesa (TKO w 8 rundzie). Pięć miesięcy później, 25 czerwca, pokonał przez techniczny nokaut w szóstej rundzie mistrza WBC, Arturo Gattiego.
Kategoria półśrednia 19 listopada 2005 Mayweather Jr. stoczył nietytułową walkę z byłym mistrzem świata WBA, Sharmbą Mitchellem, pokonując go w szóstej rundzie przez techniczny nokaut. Walka odbyła się w kategorii półśredniej. 8 kwietnia 2006 zmierzył się z Zabem Judahem w walce o tytuł mistrza IBF. W dziesiątej rundzie Judah zadał cios poniżej pasa, a następnie w kark. Podczas gdy sędzia zarządził krótką przerwę, wuj i zarazem trener Mayweathera Jra, Roger Mayweather, wkroczył na ring, czym zapoczątkował bójkę z udziałem Judaha i osób z jego narożnika. Porządek na ringu powrócił dopiero po interwencji policji. Walka została po pewnym czasie wznowiona i zakończyła się zwycięstwem Mayweathera Jra na punkty. Roger Mayweather został jako trener zawieszony na rok i ukarany grzywną w wysokości 200 tys. dolarów. Karą rocznego zawieszenia zostali ukarani także Zab Judah i jego ojciec i trener Yoel.
30 czerwca 2006 Mayweather Jr. zrezygnował z tytułu IBF. 4 listopada 2006 pokonał na punkty Carlosa Baldomira i odebrał mu tytuł mistrza świata WBC.