Już w roku 642 Amr rozpoczął inwazję Cyrenajki, co nowy cesarz bizantyński Konstans II uznał za wygodny pretekst do zerwania traktatu z Arabami. W roku 644 nowy kalif Usman odwołał Amra, mianując namiestnikiem Egiptu swojego mlecznego brata Abd Allaha Ibn Sada. Kiedy jednak w roku 645 bizantyjska flota wysadziła desant w Aleksandrii, Amr został przywrócony na swoje stanowisko, i w ostateczności pobił Bizantyjczyków pod Fustatem i odzyskał Aleksandrię. Bizantyjczycy nie ponowili już próby zdobycia Egiptu, jednak Amr musiał znowu ustąpić Abd Allahowi. Mimo negatywnych doświadczeń z rządami Usmana w trakcie pierwszej fitny Amr stanął po stronie Umajjady Mu’awiji, który był jego osobistym przyjacielem. To właśnie on w chwili kiedy siły Mu’awiji przegrywały już bitwę pod Siffinem doradził mu, żeby żołnierze zatknęli na włóczniach masāhef, fragmenty albo całe egzemplarze Koranu, co sprawiło, że większa część żołnierzy Alego nie chciała walczyć przeciwko nim. Ten gest miał bowiem oznaczać, że spór pomiędzy muzułmanami powinna rozstrzygnąć Święta Księga, a nie broń. W ten sposób Amr doprowadził do tego, że konflikt pomiędzy Alim a Mu'awiją miał być rozstrzygnięty w drodze arbitrażu, w którym Amr jako arbiter Mu’awiji miał odegrać główną rolę.