W 1469 roku Paweł II postanowił wydać ją za wielkiego księcia Moskwy, Iwana III Srogiego. Posunięciem tym chciał uzyskać Rosyjski Kościół Prawosławny dla unii z Kościołem rzymskokatolickim.
W 1471 roku kuratelę nad Zoe objął papież Sykstus IV. Zoe w Rzymie skierowana została pod wychowanie kardynała Bessariona (pochodzącego z Bizancjum orędownika unii florenckiej z 1439 roku).
Ślub Zoe z Iwanem III odbył się per procura w Rzymie 1 czerwca 1472; jednym z gości była wdowa po królu Bośni Stefanie Tomaszu Katarzyna. Papież Sykstus IV wyraził zgodę na małżeństwo, dając wiarę zapewnieniom wysłanników moskiewskich o przywróceniu łączności metropolii moskiewskiej z papiestwem. Właściwy ślub odbył się 12 listopada 1472 w Moskwie. Zoe dokonała konwersji na prawosławie przyjmując imię Zofii. Przewidywano, że pod jej wpływem ożywią się stosunki między Stolicą Apostolską i prawosławną metropolią moskiewską, a władcy rosyjscy staną się bardziej tolerancyjni wobec katolików, jednak Zofia była zwolenniczką przyjętej przez siebie wiary. Małżeństwo Zoe z Iwanem zostało wykorzystane przez Rosjan do lansowania teorii o Trzecim Rzymie (choć to nie ona była prekursorką tej teorii) oraz wzmocnienia pozycji dynastii Rurykowiczów.