Po przybyciu do Goa 6 maja 1542 roku poznał lokalnego biskupa Juana de Albuquerque’a. Zajął się pomocą chorym w szpitalu, odwiedzaniem więźniów i wizytacją leprozoriów. W miejscowym kościele Nossa Senhora do Rosario prowadził nauki o religii chrześcijańskiej. Ponadto powierzył Pawłowi z Camerino pieczę nad Kolegium św. Pawła i Świętej Wiary, które kształciło nowych księży, spośród autochtonicznej ludności. Pod koniec września opuścił Goa i udał się na przylądek Komoryn. Mimo że osiem lat wcześniej przeprowadzono tam ewangelizację, okazało się, że tubylcy zachowują wiele zwyczajów pogańskich. Franciszek przez dwa lata pracował nad przetłumaczeniem na język tamilski prawd wiary i modlitw, a następnie zajął się głoszeniem kazań, nauczaniem, budowaniem kaplic i udzielaniem sakramentów. Podczas modlitw nad chorymi przekonywał, że jeśli uwierzą, to wyzdrowieją. Bramini jednak odrzucali nauki Ksawerego, a część ochrzczonych potajemnie czciła bogów hinduistycznych. Jezuita nakazywał niszczyć kamienne posągi bożków, a nawet spalić szałas, w którym nawrócony chrześcijanin trzymał figurki. W czerwcu 1544 roku mieszkańcy Komorynu zostali najechani przez Badagów, za konwersję na chrześcijaństwo. Franciszek zorganizował pomoc dla prześladowanych, którzy uciekli na pobliskie bezludne wyspy.