W 1939 O’Kelly został ministrem finansów. Na tym stanowisku doprowadził w 1942 do przyjęcia The Central Bank Act i tym samym utworzenia Centralnego Banku Irlandii.
Prezydent Irlandii W 1945 zrezygnował ze wszystkich funkcji rządowych, kiedy w głosowaniu powszechnym został wybrany 2. prezydentem Republiki Irlandzkiej. Przeciwnikami O’Kelly’ego w tych wyborach byli Seán Mac Eoin i Patrick McCartan. Podczas swojej wizyty w Watykanie popełnił swoje pierwsze poważne faux pas, kiedy powiedział dziennikarzom jaka jest prywatna opinia papieża Piusa XII o komunizmie. Wywołało to napięcie na linii papież-Józef Stalin.
Został w 1952 wybrany na drugą kadencję. W tym czasie odwiedził wiele krajów europejskich, a w 1959 przemawiał w Kongresie Stanów Zjednoczonych. W 1959 odszedł na emeryturę. Jego następcą został Éamon de Valera.
Jako prezydent O’Kelly nie skierował żadnej ustawy do Sądu Najwyższego w celu rozpatrzenia jej zgodności z Konstytucją. Czterokrotnie rozwiązywał Parlament (w 1948, 1951, 1954 i 1957), za każdym razem za radą premierów, którymi byli de Valera i John A. Costello.
Po prezydenturze Po swoim odejściu z funkcji prezydenta „The Irish Times” opisał go jako modelowego prezydenta. O’Kelly zmarł 23 listopada 1966 i został pochowany na cmentarzu Glasnevin w Dublinie.