Podobna sytuacja (dwie wyraźnie odrębne etnicznie i wyznaniowo części jednego miasta) była dla regionu typowa.
Okres unicki W pierwszym okresie rozwoju miejscowości cerkiew obok kościoła i dworu była najważniejszym elementem jej zabudowy; od XVI w. cerkiew, podobnie jak dwór, znalazła się właściwie poza właściwym rozplanowaniem miasta. W kolejnych stuleciach położenie świątyni na uboczu, wbrew tendencjom rozwoju miejscowości, miało związek z ekspansywną działalnością Kościoła katolickiego po soborze trydenckimA. Oleksicki, Zabytki architektury Siemiatycz a przemiany w rozplanowaniu przestrzennym miasta w XVIII w. [w:] .
W 1596, po zawarciu unii brzeskiej, siemiatycka parafia przyjęła jej postanowienia. Miała na to wpływ postawa właściciela miejscowych dóbr Lwa Sapiehy, propagatora unii kościelnej, jak również fakt, iż podlegała ona eparchii włodzimiersko-brzeskiej, której ordynariuszem był zwolennik unii Hipacy Pociej. Formalnie zmiana jurysdykcji została przypieczętowana w 1614 w momencie objęcia siemiatyckiego probostwa przez ks. Eleferiusza Kętrzyńskiego z rekomendacji unickiego biskupa włodzimiersko-brzeskiego. Trzynaście lat później w akcie prezenty wręczonym kolejnemu proboszczowi, Aleksandrowi Oladowskiemu, zobowiązano go do zachowania wierności unii.