W II Rzeczypospolitej jeszcze przed 1926 rokiem miasto zostało zdegradowane do rangi miasteczka i włączone do gminy wiejskiej Druja, której było siedzibą. Druja początkowo należała do powiatu dziśnieńskiego. 1 stycznia 1926 roku została wraz z całą gminą przyłączona do powiatu brasławskiegoRozporządzenie Rady Ministrów z dnia 26 czerwca 1925 r. o zmianie granic powiatów na obszarze okręgu administracyjnego wileńskiego ().. W okresie II RP w Drui istniało gimnazjum im. Stefana Batorego, w którym pod koniec życia nauczał jeden z pionierów polskiego lotnictwa – Włodzimierz MazurkiewiczAleksander Śnieżko, „Mazurkiewicz Włodzimierz” w: Polski Słownik Biograficzny, tom 20 s. 320.. We wschodniej części miasteczka istniały koszary KOP. Stacjonował w nich od 1925 szwadron kawalerii KOP „Druja”. U schyłku II RP stacjonował w miejscowości komisariat Straży Granicznej.
Najdalej wysunięte na północ miasto II Rzeczpospolitej leżało przy ówczesnej granicy polsko-łotewskiej. W latach 30. XX wieku w planach była budowa portu rzecznego na Dźwinie, który poprzez Rygę miał stworzyć perspektywy handlu morskiego dla Wileńszczyzny. Służyć miał m.in. eksportowi drewna.