W latach 1908–1910 Henderson był liderem Partii Pracy, a w latach 1912–1934 jej sekretarzem generalnym.
Na stanowiskach ministerialnych Po wybuchu I wojny światowej lider laburzystów Ramsay MacDonald podał się do dymisji w proteście przeciwko zaangażowaniu Wielkiej Brytanii w ten konflikt. Jego następcą został Henderson. Po utworzeniu rządu wojennego w 1915 r. Henderson został przewodniczącym Rady Edukacji. Był pierwszym w historii laburzystowskim ministrem. W 1916 r. David Lloyd George zastąpił Asquitha na stanowisku premiera. Henderson otrzymał wówczas stanowisko ministra bez teki. Zrezygnował w sierpniu 1917 r., kiedy gabinet odrzucił jego propozycję zorganizowania międzynarodowego konferencji dotyczącej wojny. Wkrótce potem zrezygnował z funkcji lidera Partii Pracy.
Henderson przegrał wybory 1918 r. Do parlamentu powrócił rok później po wyborach uzupełniających w okręgu Widnes. Po elekcji został głównym whipem Partii Pracy i sprawował to stanowisko do 1923 r., kiedy ponownie przegrał wybory. Powrócił jeszcze w tym samym roku, wygrywając wybory uzupełniające w okręgu Newcastle upon Tyne East. W 1923 r. ponownie przegrał wybory, a w 1924 r. powrócił do parlamentu jako reprezentant okręgu Burnley.