Do najwybitniejszych przedstawicieli tego okresu należy Joannis ab Indagine zalecający dokonywanie przepowiedni na podstawie znaków uzyskanych na podstawie chiromancji, fizjonomiki oraz astrologii. Girolamo Cardano, włoski matematyk, astrolog i lekarz powiązał układ zmarszczek na czole z określonymi planetami i metalami. Doprowadziło go to do wniosku, że dzięki wnikliwemu poznaniu wyglądu twarzy można rozczytać nie tylko charakter człowieka, ale nawet postawić lekarską diagnozę. Jego spostrzeżenia poparł Paracelsus. W XVI wieku pętla inkwizycji zacieśniła się jednak wokół nauki i sztuki. Wiele wybitnych dzieł trafiło do pierwszego oficjalnego indeksu ksiąg zakazanych przez Kościół, a wśród nich i te traktujące o fizjonomice. W 1559 roku decyzją papieża Pawła IV dzieła dotyczące fizjonomiki, jako dopuszczające wpływ na człowieka innych sił niż boskie, trafiły na listę ksiąg zakazanych. Odtąd, przez długi czas literatura fizjonomiczna rozpowszechniała się głównie drogą powielania (przedruki i tłumaczenia) w krajach nieuznających władzy papieża. Girolamo Cardano stworzył odmianę fizjonomiki o nazwie metoposkopia. Tu w diagnostyce kluczową rolę odgrywał przebieg bruzd i zmarszczek na czole badanego.