W latach 1995–1998 prowadziła własną działalność gospodarczą. W 1998 została dyrektorem centrum edukacyjnego Bommersvik, placówki należącej do socjaldemokratycznej młodzieżówki. Do aktywności politycznej powróciła w 1998, została wówczas mianowana przez premiera Görana Perssona ministrem przemysłu, zatrudnienia, integracji, spraw metropolitalnych i telekomunikacji. W 2002 objęła stanowisko ministra ds. demokracji, integracji, praw człowieka, sportu, spraw metropolitarnych i równouprawnienia w resorcie sprawiedliwości. W latach 2004–2006 była ministrem zrównoważonego rozwoju, energii, mieszkalnictwa. W 2002, 2006 i 2010 ponownie uzyskiwała mandat deputowanej do Riksdagu.
Po porażce Szwedzkiej Socjaldemokratycznej Partii Robotniczej w wyborach parlamentarnych we wrześniu 2006, Göran Persson ogłosił swoją rezygnację ze stanowiska przewodniczącego partii. W szeregach SAP pojawiło się przekonanie, że kolejnym liderem powinna być kobieta. Po wycofaniu się z ubiegania się o nominację przez Margot Wallström, Carin Jämtin i Ulricę Messing faworytką do objęcia urzędu została Mona Sahlin. 18 stycznia 2007 została oficjalnie zgłoszona przez komitet wyborczy partii na tę funkcję. 17 marca 2007 została jednogłośnie wybrana na nowego lidera socjaldemokratów na nadzwyczajnym kongresie partii w Sztokholmie.