Potęga militarna i gospodarcza pozwoliła polis zagwarantować sobie niezależność przez większość okresu hellenistycznego, kiedy to w świecie greckim dominowały wielkie monarchie.
W roku 72 p.n.e. miasto zostało zdobyte przez króla Pontu – Mitrydatesa VI. W trakcie jego walk przeciwko republice rzymskiej (Wojny Rzymu z Mitrydatesem) Rzymianie zdobyli i spalili miasto. Po tym wydarzeniu Heraklea, choć odbudowana, nigdy już nie odzyskała swojego pierwotnego rozmiaru i znaczenia. Ostatecznie wojna zakończyła się klęską, a następnie samobójstwem Mitrydatesa, zaś miasto, wraz z zachodnią częścią królestwa Pontu, zostało w roku 63 p.n.e. włączone do państwa rzymskiego.
Po podziale cesarstwa rzymskiego Heraklea Pontyjska znalazła się w jego wschodniej części, określanej później jako Cesarstwo Bizantyńskie. W okresie późnorzymskim miasto należało do prowincji Honorias, a następnie, po jej likwidacji, do prowincji Paflagonia.
W pierwszej połowie V wieku miasto zostało zniszczone przez trzęsienie ziemi, odbudowano je jednak staraniem cesarza Teodozjusza II w 440 roku.
Średniowiecze Od VII wieku miasto należało do temu Bukellarion.