Około 362 roku przyjął święcenia kapłańskie najprawdopodobniej z rąk biskupa Euzebiusza z Samosaty. Wspomagając biskupa, zaczął gorliwie zwalczać arian. W wyniku sporu z biskupem, na którego naciskał nieprzychylny chrześcijaństwu cesarz Julian Apostata, Bazyli opuścił Cezareę i powrócił do swojej pustelni. Tam tworzyło się dużo wspólnot mniszych, którym doradzał. Dzięki pośrednictwu Grzegorza z Nazjanzu, udało się załagodzić spór z Euzebiuszem i Bazyli powrócił do Cezarei około 364 roku. W 368 roku wybuchła tam klęska głodu, wobec czego mnich dzielił się z ludem jedzeniem, pochodzącym z jego dóbr rodzinnych. Latem 370 roku zmarł biskup Eugeniusz, wobec czego lud chciał wybrać Bazylego na nowego biskupa. Przeciwnikami tej decyzji byli biskupi Pontu i oponenci nicejskiego wyznania wiary. Dzięki poparciu Grzegorza, jego ojca Grzegorza Starszego oraz biskupów Samosaty i Antiochii, Bazyli otrzymał sakrę biskupią. Wówczas skupił się na obronie dogmatu o Trójcy Świętej występując przeciwko arianom i Walensowi. Cesarz wysłał do biskupa swojego prefekta, który bezskutecznie starał się przymusić go siłą i groźbami do podpisania sprzeciwu wobec dogmatu o współistotności.