W XIV wieku miasto przekroczyło ramy terytorialne wyznaczone lokacją. W 1409, a także w 1414 i 1422 Sępólno zostało całkowicie spalone przez Krzyżaków; ocalał tylko Kościół świętego Bartłomieja. W latach wojny trzynastoletniej z Zakonem Krzyżackim (1454–1466) Krajna dostała się pod panowanie krzyżaków, a Sępólno zostało przez nich ograbione. Dopiero ustalenia II pokoju toruńskiego w 1466 spowodowały oddalenie zagrożenia ze strony Zakonu Krzyżackiego, bowiem wschodnia Krajna przestała graniczyć państwem krzyżackim. Umożliwiło to rozwój gospodarczy miasta (m.in. utworzono browar) i wzmogło osadnictwo na tych ziemiach.
W 1578 miasto miało 215 mieszkańców. W 1601 odbudowano szachulcowy kościół parafialny, rozbudowany w 1612. W tym czasie miasto było w posiadaniu rodziny Zebrzydowskich.