Prawdopodobnie już w V wieku p.n.e. następowała wymiana handlowa między ludami zamieszkującymi dorzecze Nigru a Kartagińczykami na dalekiej północy kontynentu. Pustynię pokonywano w karawanach, a głównymi towarami były skóry, pióra, kość słoniowa i złoto. Kartagiński żeglarz Hannon podjął nawet wyprawę morską na południe wzdłuż zachodnich wybrzeży Afryki i według niektórych interpretacji dotarł aż do terenów dzisiejszego Kamerunu, a to oznaczałoby, że przepłynął obok ujścia Nigru (według innych interpretacji dotarł on jednak tylko do Sierra Leone). Kartagińczyk przyniósł z podróży bogate towary.
W średniowieczu nad brzegami Nigru kwitło kilka afrykańskich cywilizacji. Jedną z pierwszych było Imperium Ghany, istniejące na obszarach środkowego biegu Nigru i sięgające na północ aż na tereny dzisiejszej Mauretanii, gdzie założono stolicę imperium Kumbi Salih. Prawdopodobnie za czasów Imperium Ghany nad samym Nigrem powstało też legendarne Timbuktu, usytuowane na północnym zakolu rzeki na skrzyżowaniu szlaków handlowych. Szczyt potęgi Ghany nastąpił w XI wieku, lecz wkrótce potem stolica imperium została zdobyta przez marokańską dynastię Almorawidów, co przyczyniło się do upadku królestwa.