Swoje role z poprzednich filmów powtórzyli: Dylan Baker jako Curt Connors, profesor fizyki na uczelni Parkera; Willem Dafoe jako Norman Osborn / Zielony Goblin, nieżyjący ojciec Harry’ego, który pojawia się w halucynacjach syna; Cliff Robertson jako Ben Parker, zamordowany wujek Parkera; Bill Nunn i Ted Raimi jako Joseph Robertson i Ted Hoffman, pracownicy Daily Bugle; John Paxton jako Bernard Houseman, lokaj rodziny Osbornów; Elizabeth Banks jako Betty Brant, recepcjonistka w Daily Bugle; Michael Papajohn jako Dennis Carradine, złodziej samochodów, który uważany był za zabójcę Bena Parkera; Elya Baskin jako pan Ditkovitch, właściciel, od którego Parker wynajmuje mieszkanie; Mageina Tovah jako Ursula, jego córka oraz Joe Manganiello jako Flash Thompson.
W roli cameo pojawił się Stan Lee, twórca komiksów Marvel Comics.
Produkcja Rozwój projektu mały|upright=0.85|Sam Raimi, reżyser filmu W marcu 2004 roku Sony Pictures potwierdziło, że planowana jest trzecia część z prawdopodobną datą premiery w 2007 roku. Pojawiły się też wtedy doniesienia, że Sam Raimi powróci na stanowisko reżysera. W lipcu data amerykańskiej premiery została ustalona na maj 2007 roku. Zaraz po premierze drugiej części Ivan Raimi rozpoczął pracę nad scenariuszem.