Dnia 18 października 1859 roku do Harpers Ferry został wysłany oddział Korpusu Piechoty Morskiej Stanów Zjednoczonych (tzw. Marines) pod dowództwem Roberta E. Lee, który był wówczas jeszcze pułkownikiem. Gdy Marines dotarli do Harpers Ferry, ośmiu spośród 22 napastników nie żyło. Żołnierze szybko pokonali abolicjonistów. Ostatecznie spośród 22 w oddziale Browna zginęło dziesięciu (w tym dwóch czarnych oraz obaj synowie Browna), siedmiu zostało pojmanych, a pięciu udało się uciec. John Brown został ciężko ranny, schwytany, osądzony, skazany na śmierć za morderstwo, zdradę i wzniecanie powstania i ostatecznie powieszony. Całe to zdarzenie i egzekucja Johna Browna zaogniły konflikt północnych i południowych stanów USA w sprawie niewolnictwa i stały się jedną z przyczyn wojny secesyjnej.
Wojna secesyjna W czasie wojny secesyjnej miasto bardzo ucierpiało. Ze względu na swoje strategiczne położenie i infrastrukturę miasto przechodziło z rąk do rąk ośmiokrotnie od 1861 do 1865 roku. Dnia 18 kwietnia 1861 roku, niecałe 24 godziny po tym jak stan Wirginia odłączył się od Unii Stanów Zjednoczonych, żołnierze federacji podpalili arsenał i fabrykę broni, aby uchronić je przed wpadnięciem w ręce konfederatów.