W 1842 został profesorem nadzwyczajnym uniwersytetu w Berlinie.
Wyprawa do Egiptu thumb|230px|Ekspedycja Lepsiusa na szczycie piramidy Cheopsa (1842) W Berlinie Lepsius postanowił zorganizować wyprawę badawczą do Egiptu w celu skatalogowania wszystkich pomników kultury staroegipskiej i udostępnienia jej badaczom oraz dla pozyskania eksponatów do Muzeum Egipskiego. W realizacji tego przedsięwzięcia pomogło mu wstawiennictwo Bunsena, a przede wszystkim Aleksandra von Humboldta u króla pruskiego Fryderyka Wilhelma IV, który zgodził się sfinansować wyprawę, a kierownictwo jej powierzyć Lepsiusowi.
Pruska ekspedycja badawcza poznawała Egipt w latach 1842-1845. Prowadzono badania w Gizie, Sakkarze, Memfis, Amarnie, na wyspie , Abu Simbel, Meroe oraz w Luksorze i Karnaku w Tebach. Lepsius odbył też podróż na Synaj, pragnąc potwierdzić dowodzenie J.L. Burckhardta, że to góry Serbal, a nie Dżebel Musa są miejscem, w którym Bóg przekazał prawa Mojżeszowi.