W 1932, po krótkim okresie znajomości, poślubił Edith Sachar, a w następnym roku w Contemporary Arts Gallery odbyła się pierwsza indywidualna wystawa jego prac. W 1938 otrzymał obywatelstwo amerykańskie. W dwa lata później uprościł nazwisko, od tej pory podpisując się wyłącznie jako Mark Rothko. Po rozstaniu w 1943 z Edith, w 1945 ożenił się z Mary Alice Beistel, z którą miał dwoje dzieci. Łączyła go wielka przyjaźń z i jego żoną, w których domu przez 35 lat spędzał regularnie długie wieczory na rozmowach o sztuce i literaturze. Przyjaźnił się z Clyffordem Stillem, Adem Reinhardtem. W 1948 razem z Baziotesem, Motherwellem i Newmanem założyli szkołę The Subject of the Artist.
Choć cieszył się uznaniem innych artystów, pozostał w cieniu aż do lat 60. XX w., utrzymując się z lekcji malarstwa. Pierwsze zamówienie na dekorację ścienną otrzymał w 1958 w nowojorskim Seagram Building. W połowie lat 60. współpracował z architektem Philipem Johnsonem przy budowie kaplicy uniwersyteckiej katolickiej uczelni w Houston, Uniwersytetu Świętego Tomasza, w którym znalazło się 18 powiązanych z sobą tematycznie jego dzieł.