Piąty turniej rangi ATP World Tour Szwed wygrał w lutym 2010 roku w Rotterdamie, eliminując po drodze m.in. Dawydienkę, a w finale Michaiła Jużnego. Kolejny w sezonie finał rozegrał w kwietniu w Barcelonie, jednak w finałowym meczu uległ Fernando Verdasco. Majowy występ podczas Rolanda Garrosa Söderling zakończył, jak w 2009 roku, dochodząc do finału. W ćwierćfinale po raz pierwszy w karierze pokonał Rogera Federera, w półfinale Tomáša Berdycha, natomiast w finale wynikiem 4:6, 2:6, 4:6 nie sprostał Rafaelowi Nadalowi. Na Wimbledonie zakończył swój start na ćwierćfinale po porażce z Nadalem. W lipcu osiągnął finał zawodów w Båstad, jednak finałowe spotkanie przegrał z Nicolásem Almagro. We wrześniu, podczas rywalizacji na US Open Szwed dotarł do ćwierćfinału, jednak mecz o dalszą fazę turnieju przegrał z Federerem. W listopadzie, w paryskiej hali Bercy Söderling wygrał pierwszy w karierze turniej rangi ATP World Tour Masters 1000, eliminując po drodze m.in. Andy'ego Roddicka, a w finale pokonując 6:1, 7:6(1) Gaëla Monfilsa. W listopadzie wystąpił, po raz drugi z rzędu, w kończącym sezon turnieju ATP World Tour Finals w Londynie. W grupie wygrał jedno spotkanie (z Ferrerem), przegrał zaś dwa (z Murrayem i Federerem) i odpadł w pierwszej fazie turnieju.