Katedra stała się też ważnym kościołem pielgrzymkowym. W przestrzeni świątyni znalazły swe nowe miejsce dawne groby świętych Wita, Wacława i Wojciecha. Karol IV pochował tu szczątki św. Zygmunta, sprowadzone przezeń z Burgundii. Nadto katedra mieściła relikwie św. Prokopa, św. Ludmiły, ponadto m.in. fragment Krzyża Świętego, Ewangelii św. Marka czy część berła św. Piotra.
Przez pierwszych osiem lat budowy pracami kierował francuski architekt Mateusz z Arras, działający w Awinionie i Narbonne. Architekt założył koncepcję nowej wielkiej świątyni, wzorowanej na katedrach francuskich, przede wszystkim monumentalnego pięcioprzęsłowego prezbiterium zamkniętego poligonalną apsydą, z obejściem i wieńcem kaplic. Za życia architekta wzniesiono zapewne dolne partie prezbiterium, pięć wschodnich kaplic, oraz dwie od strony południowej i jedną od północy, zachowując jeszcze pierwotną romańską świątynię, gdyż prace budowlane miały miejsce na wschód od absydy prezbiterium dawnej bazyliki. Po śmierci Mateusza z Arras w 1352 Karol IV powierzył budowę młodemu, urodzonemu w 1323 architektowi i rzeźbiarzowi Peterowi Parlerowi (synowi Henryka Parlera, także architekta, znanego ze wzniesienia kościoła Św. Krzyża w Schwäbisch Gmünd).