Odniósł sukces wcielając się w rolę miliardera, wynalazcy i playboya Tony’ego Starka, który buduje supernowoczesną zbroję i jako Iron Man w filmach Iron Man (2008) i dwóch sequelach (2010, 2013) oraz Kapitan Ameryka: Wojna bohaterów (Captain America: Civil War, 2016), Spider-Man: Homecoming (2017), Avengers (2012), Avengers: Czas Ultrona (2015), Avengers: Wojna bez granic (Avengers: Infinity War, 2018) i Avengers: Koniec gry (Avengers: Endgame, 2019). Ogółem Downey Jr. wcielił się w Iron-Mana aż dziesięciokrotnie.
Wcielił się też w postać Sherlocka Holmesa w komedii kryminalnej Guya Ritchiego Sherlock Holmes (2009) i w jego sequelu Sherlock Holmes: Gra cieni (2011). W dramacie Sędzia (The Judge, 2014) zagrał rolę odnoszącego sukces adwokata Henry’ego „Hanka” Palmera, który powraca do rodzinnego miasta na pogrzeb matki i dowiaduje się, że jego ojciec (Robert Duvall), miejscowy sędzia, podejrzany jest o morderstwo. W ekranizacji powieści dla dzieci Hugh Loftinga Doktor Dolittle (2020) w reżyserii Stephena Gaghana wystąpił w roli tytułowego ekscentrycznego lekarza Johna Dolittle, który posiada umiejętność rozmawiania ze zwierzętami. W 2023 roku zagrał Lewisa Straussa w filmie Oppenheimer.