W listopadzie 1916, gdy jego ojciec został cesarzem Austrii i królem Węgier, stał się następcą tronu. Po zakończeniu I wojny światowej w 1918 doszło do rozpadu Austro-Węgier. Karol I Habsburg w listopadzie 1918 zrzekł się władzy (jak uważał – tymczasowo). Rodzina cesarska przeniosła się do pałacu Eckartsau. W 1919 wywłaszczono ją z majątku i nakazano opuszczenie kraju. Habsburgowie wyemigrowali do Szwajcarii. W 1919 były cesarz po dwukrotnej nieudanej próbie odzyskania tronu węgierskiego został zesłany na Maderę, gdzie dołączyła do niego rodzina i gdzie w 1922 zmarł. Otto von Habsburg został wówczas pretendentem do tronów dawnej monarchii austro-węgierskiej oraz głową Domu Habsbursko-Lotaryńskiego.
W 1935 ukończył nauki polityczne i społeczne na Katolickim Uniwersytecie w Lowanium, zamieszkał we Francji. W 1938 zaproponował swoją kandydaturę na stanowisko kanclerza Austrii, chcąc tym samym zapobiec aneksji tego kraju przez III Rzeszę. Był zdeklarowanym przeciwnikiem narodowego socjalizmu i komunizmu. Był poszukiwany przez nazistów listem gończym, został też zaocznie skazany na karę śmierci. W 1940 uciekł przez Portugalię do Stanów Zjednoczonych. W trakcie wojny lobbował na rzecz odbudowy niepodległej Austrii i uznania tego państwa za ofiarę Adolfa Hitlera.