benzodiazepin: zwiększone ryzyko depresji oddechowej alkoholu i substancji o działaniu hamującym w stosunku do OUN (np. opioidy, leki przeciwbólowe itd.): nasila się wtedy działanie hamujące hydroksymaślanu sodu, występuje zwiększone ryzyko depresji oddechowej inhibitorów dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (np. kwas walproinowy): występowanie niepożądanych reakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych topiramatu: ryzyko śpiączki oraz podwyższenia stężenia GHB.
Niebezpieczne jest stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z porfirią – wykazano działanie porfiriogenne u zwierząt i w warunkach in vitro.
Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Podczas terapii hydroksymaślanem sodu może wystąpić splątanie, niepokój, psychoza, paranoja, omamy, pobudzenie ruchowe, myśli o popełnieniu aktów przemocy (na innych lub autoagresja) oraz depresja. Powyższe przyczyny wykluczają stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z głęboką depresją.
W badaniach klinicznych obserwowano przypadki chodzenia we śnie przy jednoczesnym leczeniu hydroksymaślanem sodu. Jeśli u pacjenta występuje powyższa dolegliwość należy zadbać o bezpieczeństwo: istnieje możliwość zranienia lub uszkodzenia ciała.