W lutym 1904 roku w Baltimore wybuchł gwałtowny pożar, który w ciągu 30 godzin strawił centrum dzielnicy handlowej. Z żywiołem walczyło 1231 strażaków. Mimo braku ofiar śmiertelnych całkowitej zagładzie uległo ponad 1300 budynków (ok. 2,5 tys. zakładów, sklepów i banków) oraz historyczna zabudowa z 1730 roku. Straty oceniono na 80 milionów dolarów. Był to największy pożar miejski w USA od czasu wielkiego pożaru Chicago w 1871 rokuMarek Żukow-Karczewski, Największe pożary w Polsce i na świecie, Ekologia.pl, 2012.. Ówczesny burmistrz miasta odmówił przyjęcia pomocy z zewnątrz, mówiąc: „Baltimore will take care of its own, thank you!” (Baltimore da sobie samo radę, dziękujemy). W ciągu dwóch lat nie było już śladu po tej katastrofie.
W pierwszej połowie XX wieku miasto dynamicznie się rozwijało, stając się jednym z głównych celów Wielkiej Migracji ludności czarnoskórej z rolniczych stanów Południa. W latach 1910–1940 populacja Afroamerykanów w Baltimore niemal się podwoiła – z około 88 tysięcy do ponad 170 tysięcy mieszkańców.